Nature:T细胞功用调控的要害转录因子

  T细胞是适应性免疫体系的首要组成部分, 它们在病菌感染中被功用活化, 参加宿主防护, 可是遇到本身抗原或许在慢性感染和肿瘤微环境中, 它们会发生命运改动, 进入功用失能命运, 可是调控T细胞功用失能的分子机制会不清楚。

  来自清华大学医学院,陆军军医大学三军临床病理学研讨所的研讨人员宣布了题为“Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction”的文章,经过转录组及表观组学手法,发现功用缺点的T细胞, 包含免疫耐受T细胞和慢性感染和肿瘤微环境导致的耗竭T细胞, 都特异性安稳高表达转录因子NR4A1。

  这项研讨发布在2月27日Nature杂志上, 为肿瘤免疫医治供给了新的靶点。文章通讯作者为清华大学医学院董晨教授,陆军军医大学三军临床病理学研讨所卞修武教授,以及刘新东(同为一作)。

  在这项研讨中,研讨人员发现功用缺点的T细胞 [Dysfunctional T cell], 包含免疫耐受T细胞 [Tolerant T cell] 和慢性感染和肿瘤微环境导致的耗竭T细胞 [Exhausted T cell], 都特异性安稳高表达转录因子NR4A1。

  NR4A1关于本身免疫疾病和肿瘤免疫都起着要害负调控效果。机制上, 它一方面经过竞争性结合AP-1在染色质的结合位点,然后阻抑T细胞功用分子的表达;另一方面,NR4A1与染色质超级增强子区域[Super enhancer]的结合可以促进组蛋白的乙酰化水平(H3K27ac),引发免疫耐受相关基因的超表达。

  相关于活化T细胞辨认杀伤侵略病原体,T细胞对本身抗原的耐受是避免本身免疫疾病的重要机制。在T细胞激活过程中,活化性共影响分子(B7.1,B7.1,和B7h)以及按捺性共影响分子(CTLA-4,PD-1,B7H3,B7S1等)的多寡决议了T细胞活化或许耐受的命运。当按捺性共影响分子主导时,T细胞分解成耐受T细胞。研讨者使用一起缺失首要共影响分子B7.1, B7.2和B7h的抗原递呈细胞将CD4+ T细胞分解成耐受T细胞 。

  一起,转录组联合表观组-组蛋白甲基化[H3K4me3 和H3K27me3]剖析发现,相关于效应性T细胞亚型(Th1, Th2, Th17),耐受T细胞展示共同的基因表达及表观润饰特征—效应基因表达很多下调,耐受及耗竭相关基因上调; 转录发动子区的H3K4me3润饰水平整体下降。

  研讨人员进一步剖析发现核受体宗族转录因子-NR4A1在耐受T细胞安稳高表达;过表达NR4A1按捺T细胞的增殖以及效应功用,而NR4A1-/ -T细胞效应功用过度活化,免疫耐受调理损失,并能促发T细胞介导的肠炎。这些体表里试验标明NR4A1是调控T细胞活化或许免疫耐受的要害因子。

  阻断T细胞免疫检查点是肿瘤免疫医治的重要战略。重要的是,在小鼠淋巴瘤模型中,研讨者发现肿瘤滋润的耗竭CD8+ T细胞很多表达NR4A1,而在anti-PD1医治组中,伴随着肿瘤滋润T细胞杀伤生机的部分康复,NR4A1表达水平以及结合在敞开染色质的数量明显下调。进一步的T细胞过继试验证明敲除NR4A1赋予CD8+ T细胞更强的效应功用,更好地抵挡肿瘤以及病毒的耗竭微环境 的才能。

  之后,研讨人员进一步经过NR4A1 过表达的转录组学剖析以及ChIP-seq 试验探求NR4A1调控T细胞功用异常的分子机制。

  他们发现,在耐受T细胞中,NR4A1的染色质结合位点与调控T细胞活化的要害转录因子AP-1的位点共同。进一步的EMSA,reporter assay,以及NR4A1 过表达和其缺失细胞中的ChIP-seq试验证明,NR4A1可以竞争性结合AP-1在染色质的结合位点,然后阻抑AP-1-调控效应分子的表达。一起,NR4A1 结合位点与染色质超级增强子区域[Super enhancer]组蛋白乙酰化 (H3K27ac)水平正相关:过表达NR4A1增强该区域的H3K27ac水平,从而上调免疫耐受和耗竭相关基因的转录;而敲除NR4A1 下调这些位点的H3K27ac (图)。上述研讨判定了以NR4A1为中心的转录调控T细胞耐受及耗竭新机制。

NR4A1 转录调控T细胞功用异常